实现类器官“组团”培养 诱导多能干细胞“无所不能”

诱导多能干细胞具有早期胚胎干细胞的发育能力，理论上可分化成任何成体细胞与器官类型。

日本东京医科齿科大学近日宣布，该校研究人员与美国同行合作，利用人诱导多能干细胞同时培育出了肝脏、胆管和胰脏3种迷你器官。

古往今来，长生不老是无数人的梦想。如今，正有一群科学家奋战在延长人类寿命、改善健康质量的第一线上。

近期，器官培育研究迎来了新的突破。迄今利用诱导多能干细胞(iPS细胞)只能培育特定的细胞和脏器，但日本东京医科齿科大学近日宣布，该校研究人员与美国同行合作，利用人iPS细胞同时培育出了肝脏、胆管和胰脏3种迷你器官。研究成果已发表在《自然》杂志网络版上。

利用iPS细胞培养人体器官的主要原理是什么?与单独培养一种器官相比，利用iPS细胞同时培养多个器官有哪些难度?这些器官再生技术大约何时才能真正走上临床阶段?这其中又可能会面临哪些挑战?科技日报记者带着这些问题，采访了该领域相关研究人员。

无伦理问题困扰 iPS细胞成“香饽饽”

“iPS细胞具有早期胚胎干细胞的发育能力，在体外培养时通过构建合适的环境，如添加生长因子、设计生长基质等，模拟体内发育过程，理论上可分化成任何成体细胞与器官类型。”中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员陈捷凯在接受科技日报记者采访时表示。

“如果将器官看成是一棵树，iPS细胞就像是一颗种子，经过‘浇水’‘施肥’后，分化成该器官不同的细胞类型，就像是树的叶子、主干、枝干一样。”该院研究员刘晶通俗地解释了利用iPS细胞培育器官的原理。

iPS细胞实际上是干细胞大家族里的“长老”，从它的名字就可见一斑。“多能”道出了这种干细胞巨大的分化潜力，“诱导”则表明了它的获取过程中有人为因素介入。

与直接从胚胎分离获得的干细胞不同，iPS细胞是由体细胞诱导而来的，即首先获得体细胞，再在体外实验条件下，导入特定的转录因子“重新编程”，使体细胞变成iPS细胞。这种诱导过程就像是一种神奇的魔法，使人体中处于分化链终末端的体细胞“返老还童”，重新具备类似胚胎干细胞的发育潜能，逆转生命的时钟。

科学家若想获得iPS细胞，理论上可以使用人体中所有类型的体细胞作为“原料”。而胚胎干细胞通常只能从早期胚胎或原始性腺中分离出来。相比之下，iPS细胞来源十分广泛，具有巨大优势。当然，简化诱导程序和增加诱导效率等相关问题也是科学家目前面临的挑战。

“利用患者自身或经过免疫匹配的iPS细胞培养器官，在临床移植时能够有效降低排异反应。”刘晶表示，传统的器官移植通常是异体移植，患者术后还要长期服用免疫抑制剂来减少或消除排异反应。iPS细胞或将改变这样的局面，有助于术后恢复。

更重要的是，“iPS细胞的产生不使用胚胎细胞或卵细胞，因此没有伦理学的问题。”刘晶说。

事实上，胚胎干细胞研究在某些国家是一个颇具争议的领域。反对者认为，进行胚胎干细胞研究就必须破坏胚胎，而胚胎是人尚未成形时在子宫的生命形式，这有悖生命伦理。iPS细胞则不再受伦理问题困扰。自从2006年被日本科学家山中伸弥提出后，很快受到追捧，成了相关领域研究的“香饽饽”。

陈捷凯告诉记者，近年来科学家已经将之应用到体积很小的“迷你”器官的研究中，学界通常称之为“类器官”。顾名思义，类器官会在一定程度上类似特定器官。目前成功培育的类器官包括大脑皮层、肠、肝、肾等主要器官类型。

3种类器官同时培养 难度大为提高

“目前， iPS细胞的类器官培养研究停留在单一器官阶段。此次发表的研究成果中，日本研究人员同时培养3种类器官，难度很大，是器官再生技术领域的一个重要突破。”刘晶说。

陈捷凯指出，与单一器官相比，同时诱导多个器官的难度在于两点：不同器官发育的信号条件不同，如何同时模拟;不同器官发育需要iPS细胞分化成不同种类的起始细胞，如何得到适合的起始细胞并以适合的比例混合。

虽然在器官培养的数量上仅是1和n的区别，但在难度上远不是1+1=2的简单叠加。“多器官培养时，需要考虑的影响因素变得更加繁杂，培养条件更加复杂。更重要的是，培养的多个器官之间是否有协同作用，有怎样的协同作用，我们还不是很清楚。”刘晶说。

很多时候，高难度意味着高回报。在陈捷凯看来，如果利用iPS细胞培育多种器官时，器官间有很强的协同作用，那么，多器官协同培养会更好地模拟体内的环境。另外，在药物筛选过程中，多器官培养也能及时排除对其他器官具有副作用的候选药物。

刘晶也表示，多器官协同培养或许能够得到功能更好、更接近于真实器官的“人造”器官。而且，随着技术发展，协同培养的效率可能比单一培养更高。

此次日本研究人员培育的是肝脏、胆管和胰脏这3种类器官。这是偶然还是必然?“肝脏、胆管和胰脏皆来源于胚胎的内胚层，三者在发育过程中有一定的相似性。”刘晶说。鉴于iPS细胞单一器官培养也仅停留在较为早期的研究阶段，更别说多器官再生领域了。因此，研究人员自然会将目光首先瞄准相对简单的模型。

“相信也有很多研究人员正致力于来源胚胎中胚层、外胚层的多器官再生研究中。”刘晶说。

目前仅能移植组织 类器官离临床还很远

提及iPS细胞和移植，相信很多人会想起前不久较为轰动的角膜移植手术。

今年8月底，日本大阪大学一个研究小组完成了全球首例利用iPS细胞培养出的角膜组织进行移植的临床手术。这是否意味着，iPS细胞器官移植的临床应用已近在眼前?

在刘晶看来，角膜是一种组织，与器官还有较大区别，“器官培养的难度更大，但在现有的研究基础上能做到移植组织已经很了不起了。”

陈捷凯也认为，类器官技术距离临床还很遥远，目前作为器官发育的体外模型可以用于研究疾病病理并进行药物筛选。

要想利用iPS细胞培育出真正具有与真实器官同样结构、体积及功能的人造器官还有很多工作等待探索，这期间挑战重重。

“血管化、体积大小等可能是比较好解决的技术问题，真正的瓶颈在于体内功能和移植方法。”陈捷凯说。

刘晶表示，器官功能的研究难点包括了空间维度和时间维度等多个层面。例如，从平面的2D到立体的3D，空间复杂性增强了;再如，当研究人员突破了类器官的范畴，培养出接近真实体积的器官时，系统增大或将导致一些反馈相对变慢，时间复杂性也增强了。“此外，动物模型选取和相关药物的筛选也是需要解决的问题。”

“目前全球有很多研究人员正在该领域里攻坚克难。科学是具备任何可能的，也许再过5—10年，利用iPS细胞培育的器官能够一定规模地应用到临床中。”刘晶说。