破译白细胞凋亡“黑匣子” 找到髓系白血病新靶点

各类肿瘤疾病中，白血病发病率在国内各地区排名第六，在儿童及35岁以下成人恶性肿瘤致死率中位居第一……现代医学与白血病的较量尚未止步。目前在急性髓系白血病的各种类型当中，除了对M3型白血病在临床上的控制较为有效，其余类型白血病的治疗效果均有待提升。

不久前，浙江理工大学付彩云教授课题组首次在髓系白血病患者外周血中发现神经激肽受体1(NK-1R)呈现显著高表达，并且揭示靶向阻断NK-1R可引起内质网应激反应并通过线粒体钙超载引起的氧化应激来介导髓系白血病细胞发生凋亡的新分子机制，为精准治疗髓系白血病提供了有效依据。相关研究论文近期发表于《美国科学院院报》上。

潜在新靶点被发现，有望直击要害

“在基础研究领域，髓系白血病发生发展的分子机制有待进一步阐明，治疗的关键技术和新靶点的发掘也有待突破。研发更加有效的髓系白血病治疗药物，是髓系白血病基础研究和临床实践中迫切需要解决的科学问题。”付彩云介绍道，精准医疗的前提就是要找到一个精准的靶点，也就是人体内的病变蛋白。肿瘤细胞跟正常细胞相比，必然会有一些突变或蛋白异常表达的靶点。哪些靶点可以成为将来有效推进到临床的治疗靶点?这是团队一直努力寻找的方向。

通过和当地医院合作、收集临床样本、对比研究正常人和白血病患者的外周血中蛋白表达的差异，付彩云课题组发现NK-1R这种膜蛋白在髓系白血病外周血及髓系白血病细胞系中呈现显著高表达。

这种高表达，在病理学上有何意义?课题组为此优先选取了两种分子结构完全不同的拮抗剂来阻断NK-1R受体，结果发现，在拮抗剂的作用下，NK-1R的信号通路被阻断，白血病细胞呈现出增殖变慢，并出现凋亡性细胞死亡。“这说明，两种拮抗剂抑制髓系白血病增长的效果都非常好。”付彩云解释道。

研究还发现，NK-1R拮抗剂除了诱导髓系白血病细胞凋亡外，在动物水平也具有缓解癌痛的效果。“这些研究结果都提示，NK-1R是髓系白血病治疗的潜在新靶点。”付彩云说，这就好比找到了一个不易发现的敌人，找准打击目标，才能命中要害。

破译细胞凋亡之谜，为研发临床新药奠定基础

发现NK-1R这个潜在新靶点后，付彩云团队进一步着手于分子机制的研究。她告诉记者，从基础研究的角度，药物分子机制的研究非常重要，如果没有很好的分子机制支撑研究结果，临床应用一旦出了问题，往往难以应对解决。

“假如说白血病细胞通过一个‘黑匣子’后发生了凋亡，那我们现在所要做的就是研究这个黑匣子里究竟发生了什么变化，也就是拮抗剂是如何作用于新靶点，从而介导了白血病细胞的死亡。”付彩云说。

经过后续研究，课题组在一定程度上破译了髓系白血病细胞凋亡的秘密。她们研究发现，参与多种生理病理调控的细胞膜受体NK-1R，当与拮抗剂结合后，会引发细胞内的钙含量升高，促使线粒体内的钙也迅速升高，从而引发线粒体功能紊乱。而线粒体的功能一旦发生紊乱，细胞内的活性氧就无法得到有效利用。随着细胞内活性氧含量的不断升高，活性氧会主动切割DNA，引起DNA损伤反应，从而导致白血病细胞发生凋亡。

此外，课题组还在体外和体内进一步评估了NK-1R拮抗剂的抗肿瘤效果及其安全性。付彩云选取的两种NK-1R拮抗剂之一——阿瑞匹坦已被美国FDA批准用于化疗后恶心和呕吐的治疗，安全性已得到证实。

据悉，该项目的研究结果对于顺利推进NK-1R拮抗剂用于临床髓系白血病的治疗意义重大。若后续临床研究进一步证实其效果，该新分子机制将为研发临床新药提供坚实的基础。